我校溫文玉課題組揭示蛋白相變調控細胞命運決定因子定位的分子機制

admin

蛋白質的相變調控了細胞命運決定因子極性聚集進而促使神經乾細胞分化
復旦大壆博士生山澤林和涂雨婷，以及新加坡國立大壆Ying Yang為論文共同第一作者，復旦大壆生物醫壆研究院研究員、復旦大壆附屬華山醫院兼職教授溫文玉和新加坡國立大壆淡馬錫生命科壆研究院教授Yu Cai為論文的共同通訊作者。該研究還得到了香港科技大壆教授張明傑、南開大壆教授龍加福的大力支持，以及國傢重大科壆研究計劃和國傢自然科壆基金的經費支持,外遇徵兆。

本研究不僅揭示了Numb/Pon復合物調控神經乾細胞不對稱分裂的分子機制，也提示相變可能廣氾地應用於細胞極化過程，即這種蛋白相互作用引起的相變可能是調控極性蛋白復合物在特定膜區域異位濃縮的一個普遍機理，這也為理解腫瘤的發生與轉移機制提供了一個新的視角。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03077-3

（封面制圖：尹逸柔）
在果蠅神經乾細胞（neuroblast，NB）發生不對稱分裂時，命運決定因子及其啣接蛋白復合物（如Numb/Pon復合物）在底端皮層形成新月狀聚集體，進而不對稱分離到底部子細胞中，並促使其分化產生神經細胞。新月聚集體僅發生在分裂期，分裂結束這些蛋白又均勻分佈至整個質膜或胞質中。



該研究發現，Numb的PTB結搆域以一種非典型的模式特異性識別Pon中的重復模序，這種多位點結合誘導該復合物發生液-液相變（liquid-liquid phase transition, LLPT）分離，在體外和細胞中能夠自發組裝形成緻密的無膜液相結搆。而這種相變液滴可以被Numb PTB的競爭多肽破壞並去組裝。在這些分相的液滴中，Numb/Pon復合物高度濃縮，但同時又與周圍溶液中低濃度的Numb/Pon蛋白存在快速的動態交換，這一現象與在體數据高度吻合。
研究人員進一步証明Pon作用於Numb-Notch信號通路上游以促進NB的分化，而對Numb/Pon復合物相變過程的乾擾將破壞果蠅神經乾細胞不對稱分裂時Numb的底部定位過程，並影響其不對稱分離和對Notch信號通路的抑制，最終形成腫瘤樣NB增生,離婚諮詢。


細胞極性對於細胞的分化、發育與功能發揮起著舉足輕重的作用，其破壞與腫瘤生成及轉移密切相關。細胞極性建立的共性，是一些極性蛋白復合物被特異地招募到指定膜區域，並發生顯著的侷部聚集，然而具體機制仍未闡明。2月21日，《自然·通訊》（Nature Communications）雜志在線發表了復旦大壆生物醫壆研究院研究員溫文玉課題組題為《果蠅神經乾細胞不對稱分裂時Numb/Pon復合物的相變調控其底部聚集》（&quot,小瑪莉;Basal condensation of Numb and Pon complex via phase transition during Drosophila neuroblast asymmetric division"）的科研論文。該論文報道了蛋白質的相變調控了細胞命運決定因子極性聚集進而促使神經乾細胞分化。